L’amylose AL ou amylose primitive

Les amyloses appartiennent au groupe des maladies conformationnelles des protéines. Elles sont liées à la capacité de certaines protéines d’acquérir une structure tertiaire instable et de polymériser sous forme de fibrilles d’amylose insolubles dans la substance extracellulaire de différents tissus. Plus d’une vingtaine de protéines peuvent être amyloïdogènes chez l’homme. Dans l’amylose AL c’est une chaîne légère monoclonale d’immunoglobuline qui constitue le précurseur protéique des dépôts. Les conséquences de ces dépôts amyloïdes vont dépendre de leur dissémination et de leur abondance, avec parfois des formes systémiques extrêmement sévères menaçant la vie du patient à brève échéance, notamment lorsqu’il existe une cardiopathie avancée, mais aussi des manifestations peu évolutives dans les amyloses localisées ou certaines amyloses héréditaires. Les amyloses AL ne doivent pas être confondues avec les autres types d’amyloses : AA, héréditaires, par dépôt de B2-microglobuline ou séniles (tableau 1). Les mécanismes responsables de la formation de fibrilles sont alors : l’augmentation du temps d’exposition dans les amyloses séniles à la transthyrétine native, l’augmentation du taux sérique d’une protéine ayant une faible tendance naturelle à la formation de fibrilles dans les amyloses AA secondaires à une maladie inflammatoire ou infectieuse chronique (protéine sérique amyloïde A : SAA), ou dans les amyloses à la β2-microglobuline des dialysés chroniques, la mutation ponctuelle du gène de certaines protéines les rendant amyloïdogènes dans les amyloses héréditaires.

Epidémiologie

Il n’y a pas d’étude française permettant d’avoir une idée précise de l’épidémiologie de l’amylose AL. On considère qu’elle est 5 à 10 fois moins fréquente que le myélome multiple et, si l’on retient la même incidence qu’aux Etats-Unis (9 cas par million d’habitants et par an) on estime l’incidence annuelle aux alentours de 500 cas en France. Les hommes sont un peu plus souvent atteints que les femmes, l’âge moyen au diagnostic est de 65 ans et moins de 10% des patients ont moins de 50 ans. L’amylose AL représente environ les 2/3 des amyloses diagnostiquées en France depuis la baisse de l’incidence de l’amylose AA, grâce au meilleur traitement des infections et des maladies inflammatoires chroniques. Il faut noter que le diagnostic d’amylose cardiaque sénile par dépôts de transthyrétine native est porté avec une fréquence croissante chez les hommes âgés, grâce aux progrès des techniques d’imagerie, échographie-doppler, IRM ou scintigraphie osseuse au technétium.

Etiologie et physiopathologie

L’amylose AL est une maladie liée au dépôt extra cellulaire de chaînes légères libres (ou plus rarement de chaînes lourdes : amylose AH) d’immunoglobulines monoclonales produites par une population monoclonale de cellules B. Cette population est le plus souvent plasmocytaire avec une infiltration médullaire faible, en moyenne de 7% mais environ 40% des patients ont plus de 10% de plasmocytes sur la ponction médullaire et donc un diagnostic de myélome. L’évolution vers un myélome symptomatique est rare. L’hémopathie sous-jacente peut également être une maladie de Waldenström ou un lymphome non hodgkinien B, l’isotype de l’immunoglobuline monoclonale étant alors souvent une IgM. Malgré le caractère non évolutif de la prolifération plasmocytaire dans les amyloses AL, des anomalies caryotypiques sont retrouvées avec sensiblement la même fréquence que dans le myélome avec cependant une fréquence moindre d’hyperdiploïdie. En revanche, les translocations t(11;14) semblent plus communes, vraisemblablement parce qu’elles s’accompagnent en général de l’excrétion de chaînes légères libres en excès ce qui favorise la formation des dépôts. Une majorité des patients avec une amylose AL ont une immunoglobuline monoclonale détectable avec un excès de chaînes légères libres monoclonales associé ou nom à une immunoglobuline complète. Environ 5% à 10% des patients n’ont pas d’excès de chaînes légères libres et une minorité n’a pas de protéine monoclonale détectable quelle que soit la technique utilisée. L’événement clé dans la survenue d’une amylose est le changement dans la structure secondaire ou tertiaire de la protéine monoclonale responsable d’un repliement anormal de la chaîne légère formant des protofilaments de 2 à 5 nanomètres de diamètre, qui s’organisent en fibrilles constituées de faisceaux de 2 à 6 protofilaments tressés ensemble à la façon d’un câble d’acier. L’empilement perpendiculaire à l’axe du protofilament des feuillets β de la chaîne légère permet la fixation des colorants comme le rouge Congo ou la thioflavine T. La variation des lieux d’assemblage où se constituent les dépôts est à l’origine de l’extrême diversité des présentations cliniques des amyloses. Le dysfonctionnement d’organe induit par l’amylose est dépendant de l’effet mécanique des dépôts de fibrilles, induisant notamment dans l’amylose cardiaque un épaississement et une rigidité importante du myocarde, mais il existe aussi un effet toxique direct des chaînes légères ou d’oligomères de ces chaînes sur certains tissus en particulier le myocarde. Une chimiothérapie induisant une réponse hématologique complète rapide (disparition de la protéine monoclonale) peut permettre une amélioration spectaculaire d’une atteinte cardiaque sévère avec baisse rapide du NT-proBNP, marqueur d’atteinte cardiaque, alors que les dépôts myocardiques persistent inchangés en échocardiographie.

Quand suspecter une amylose AL ?

L’amylose AL systémique peut s’accompagner de manifestations cliniques très variées, puisque tous les organes peuvent être atteints à l’exception du système nerveux central. Les symptômes au diagnostic sont donc très divers et souvent peu spécifiques, expliquant le délai diagnostique parfois long : les plus fréquents étant asthénie et dyspnée. Des associations comme une insuffisance cardiaque et un syndrome néphrotique, une hypertrophie myocardiaque et un microvoltage sur l’ECG (figure 2), une polyneuropathie périphérique et une dysautonomie, une hépatomégalie (figure 1C) et une baisse du facteur X et certains signes ou symptômes comme des hématomes palpébraux (figure 1D), une macroglossie (figure 1E), une agueusie responsable d’un amaigrissement doivent faire évoquer le diagnostic, d’autant plus qu’il existe une gammapathie monoclonale. Le pronostic étant bien meilleur si le traitement intervient avant la survenue d’une atteinte cardiaque symptomatique ou d’une insuffisance rénale, il est indispensable de faire le diagnostic le plus rapidement possible en étant très attentif aux signes cliniques décrits ci-dessus et par la recherche systématique d’une albuminurie chez les patients porteurs d’une gammapathie monoclonale. Il a été également proposé un dosage du NT-proBNP dans toute exploration d’une gammapathie monoclonale avec excès de chaînes légères libres.

Description clinique

L’atteinte rénale, présente chez 2/3 des patients, s’associe à une insuffisance rénale dès le diagnostic pour 20 à 45% d’entre eux. Si l’atteinte rénale n’est pas présente au diagnostic, il est rare qu’elle apparaisse au cours du suivi. Les dépôts amyloïdes sont le plus souvent glomérulaires, responsables d’une protéinurie constituée majoritairement d’albumine, sans hématurie, conduisant à un syndrome néphrotique et à une insuffisance rénale progressive. Il peut aussi exister une atteinte interstitielle ou vasculaire, rarement isolées, et se traduisant alors par une insuffisance rénale nue. La biopsie rénale, permet la mise en évidence et le typage des dépôts dans plus de 80% des cas (figure 1F). Le diagnostic d’amylose rénale, selon les critères de Gertz de 2005, repose sur la présence de dépôts amyloïdes rénaux ou en l’absence de biopsie rénale, sur la preuve histologique de dépôts amyloïdes (biopsie d’un autre tissu) associée à une protéinurie ≥0,5 g/jour constituée principalement d’albumine. Le suivi se fait par le bilan biologique : créatininémie, protidémie, albuminémie, protéinurie des 24 heures ou rapport protéinurie/créatininurie sur échantillon. Sans traitement, l’atteinte rénale évolue vers une insuffisance rénale chronique progressive nécessitant le recours à la dialyse, en moyenne 13,8 mois après le diagnostic. Au stade d’insuffisance rénale terminale, les reins restent de taille souvent conservée et le syndrome néphrotique peut persister, conduisant parfois à un arrêt thérapeutique de la diurèse par embolisation des artères rénales. Environ 60% des patients ont une atteinte cardiaque au moment du diagnostic, symptomatique chez la moitié. La cardiopathie amyloïde est un facteur pronostique majeur. Les dépôts épaississent les parois du myocarde conduisant à une cardiopathie restrictive responsable d’une asthénie et d’une dyspnée progressivement croissantes. L’infiltration des faisceaux de conduction peut entraîner des anomalies de la conduction, des troubles du rythme auriculaires et ventriculaires. Le diagnostic est parfois difficile et souvent retardé. Les signes cliniques sont peu spécifiques : asthénie, dyspnée et œdèmes des membres inférieurs. Les signes électrocardiographiques sont caractéristiques : microvoltage (QRS <0,5 cm) dans les dérivations périphériques et ondes Q de pseudo-nécrose dans les dérivations précordiales (figure 2C), d’autant plus évocateurs qu’ils sont associés à une cardiomégalie. L’échographie montre un aspect brillant et granité du muscle cardiaque, une hypertrophie pariétale concentrique notamment du septum interventriculaire (figure 2A) dont l’épaisseur >15 mm en diastole témoigne d’une atteinte cardiaque sévère associée à une mortalité importante sans traitement (médiane de survie de 6 mois). Les autres signes évocateurs sont une dysfonction diastolique, une dilatation de l’oreillette gauche et une diminution de la déformabilité du cœur (strain longitudinal) relativement spécifique qui ont une valeur pronostique importante. L’IRM cardiaque est également une technique sensible pour le diagnostic précoce de l’atteinte cardiaque, car elle permet de mesurer précisément l’épaisseur et la taille des différentes cavités cardiaques et l’aspect de rehaussement tardif après injection de gadolinium est assez spécifique, (figure 2B). La scintigraphie au technétium peut aider à différencier l’amylose cardiaque AL de l’amylose à transthyrétine (à la fois mutée et native) du fait d’une fixation beaucoup plus importante dans cette dernière, permettant d’éviter une biopsie myocardique. Les marqueurs biologiques d’atteinte cardiaque permettent d’établir le score pronostique de la Mayo Clinic, basé sur l’élévation des concentrations sériques de troponine T et du peptide natriurétique B (BNP) ou de la fraction N terminale de la prohormone (NT-proBNP), et définissant 3 stades (tableau 2). Un autre score prenant en compte la concentration sérique des chaînes légères libres monoclonales a été récemment proposé par la même équipe. Enfin, les dépôts amyloïdes intéressent parfois les artères coronaires de façon diffuse, se manifestant par des symptômes d’insuffisance cardiaque sans hypertrophie. L’atteinte neurologique est présente chez environ 20% des patients. Il s’agit le plus souvent d’une polyneuropathie périphérique sensitivomotrice douloureuse longueur dépendante, touchant en premier la sensibilité thermo-algique, d’aggravation progressive ressemblant à la neuropathie diabétique. Plus rarement elle se manifeste par une mononeuropathie. Le syndrome du canal carpien est fréquent. L’association à une neuropathie dysautonomique, n’est pas rare, responsable de gastroparésie, de diarrhée ou de constipation, d’impuissance et surtout d’une hypotension orthostatique parfois extrêmement invalidante. Souvent asymptomatique, l’atteinte du tractus gastro-intestinal est fréquente, mise en évidence sur plus de 80% des prélèvements biopsiques de muqueuse gastrique ou rectale. Cette atteinte peut être responsable de troubles de la motilité digestive (possiblement aggravés par une neuropathie autonome) associés à des saignements occultes, plus rarement de malabsorption ou de complications aiguës, telles que perforations, hémorragies ou obstructions intestinales. L’infiltration de la muqueuse buccale se manifeste par une sécheresse buccale et une modification du goût pouvant aller jusqu’à l’agueusie complète [21] entraînant une limitation de l’alimentation et un amaigrissement. La macroglossie, fortement évocatrice d’amylose AL, n’est retrouvée que dans 15% des cas et peut être également responsable de troubles de l’alimentation ou d’obstruction des voies aériennes. L’atteinte hépatique se manifestant par une hépatomégalie associée une élévation isolée des phosphatases alcalines sans insuffisance hépatocellulaire est détectée au diagnostic chez 30% des patients. Le fibroscan peut aider à son diagnostic. A noter l’existence d’une forme rare d’ictère cholestatique d’évolution très rapidement péjorative en l’absence de traitement efficace. L’atteinte splénique se manifeste lorsque les dépôts sont massifs, par des signes d’hyposplénisme, avec corps de Howell-Joly sur le frottis sanguin et une hyperplaquettose révélant parfois le diagnostic. L’atteinte pulmonaire est le plus souvent interstitielle (figure 1B) et son expression clinique dépend de la localisation des dépôts. Elle peut entraîner une insuffisance respiratoire rapidement progressive lorsqu’elle intéresse les bronchioles terminales et les alvéoles). Elle semble plus fréquente lorsque l’immunoglobuline monoclonale responsable est d’isotype IgM [23]. Les formes nodulaires isolées correspondent le plus souvent à une amylose localisée. L’atteinte cutanée est pléomorphe : du classique et très évocateur hématome périorbitaire (figure 1D) à la présence de papules, nodules, plaques ou plus rarement de bulles sur la face et le tronc. L’atteinte articulaire est d’installation progressive et se traduit par une polyarthropathie bilatérale et symétrique des doigts, des poignets, des épaules et des genoux. L’infiltration des gaines tendineuses par les dépôts est responsable de l’aspect en « épaulette » et celle des ceintures musculaires se caractérise par une hypertrophie musculaire d’aspect « pseudo-athlétique » (souvent associée à la cardiopathie amyloïde) (figure 1A). Enfin, l’amylose AL s’associe à un risque de complications hémorragiques potentiellement graves secondaires à l’infiltration vasculaire, à un déficit en facteur X (plus rarement V ou IX) ou encore à une fibrinolyse accrue. Des critères de consensus d’atteintes d’organes ont été définis au congrès de Tours et modifiés au congrès de Rome. Il existe également des formes localisées d’amylose AL, liées au dépôt de chaînes légères monoclonales près de leur lieu de synthèse par un clone de cellules lymphoïdes B. Dans la majorité des cas, il n’existe pas de gammapathie monoclonale détectable. L’hémopathie responsable est le plus souvent un plasmocytome extra-osseux ou un lymphome de bas grade localisé dont le diagnostic histologique est difficile du fait de la dispersion des cellules au sein des dépôts d’amylose. Ces dépôts localisés intéressent fréquemment la vessie et les voies urinaires, l’arbre trachéo-bronchique, les poumons, le larynx, le globe oculaire ou la peau. Ils relèvent d’un traitement local souvent efficace et ne constituent pas en général une indication à une chimiothérapie systémique. Certaines formes sévères, en particulier trachéo-bronchiques, peuvent justifier d’une radiothérapie visant à éradiquer le clone producteur de la chaîne légère monoclonale.

Diagnostic histologique

Le diagnostic des amyloses est uniquement histologique et repose sur la mise en évidence de dépôts amorphes colorés par le rouge Congo en microscopie optique et présentant un dichroïsme et une biréfringence jaune/vert en lumière polarisée (figure 1), ou par l’observation en microscopie électronique de fibrilles amyloïdes de 7 à 10 nm de diamètre, disposées en tout sens. En première intention, il convient de réaliser une biopsie non invasive : graisse abdominale ou glandes salivaires accessoires, complétée en cas d’échec par la biopsie d’un organe atteint (biopsie rénale, hépatique, digestive, etc.). Du fait de la difficulté de porter un diagnostic de certitude du type d’amylose sur la présentation clinique, il est fondamental de réaliser un typage des dépôts amyloïdes à l’aide des techniques d’immunofluorescence directe ou d’immunohistochimie en utilisant un panel d’anticorps spécifiques (anticorps anti-chaînes légères kappa et lambda, anticorps anti-SAA, anti-lysozyme, anti-apolipoprotéine A1, et anti-transthyrétine). En cas de non identification de la nature des dépôts amyloïdes, le diagnostic de probabilité d’amylose AL est quelquefois porté sur un faisceau d’arguments : contexte clinique compatible avec une amylose AL, présence d’une gammapathie monoclonale sérique / urinaire ou d’une population plasmocytaire médullaire clonale avec dosage des chaînes légères libres sériques anormal, absence d’histoire familiale d’amylose héréditaire. Cela doit rester exceptionnel et il est prudent de réaliser alors une recherche génétique de mutation amyloïdogène des gènes codant pour la chaîne Aα du fibrinogène, la transthyrétine, le lysozyme, l’apolipoprotéine A1, l’apolipoprotéine A2, et la gelsoline si la présentation clinique est compatible avec ces différentes amyloses héréditaires (tableau 1). Les techniques d’identification de la nature des dépôts amyloïdes par protéomique, actuellement en cours de développement, devraient permettre à l’avenir d’identifier de façon précise le type d’amylose dans la majorité des cas.

Prise en charge

Le but du traitement est de réduire à un taux minimum la protéine monoclonale responsable des dépôts grâce à des chimiothérapies efficaces sur le clone qui synthétise la protéine amyloïdogène. Les dépôts d’amylose AL résultent d’un déséquilibre entre leur formation et leur élimination par l’organisme. La diminution ou l’arrêt de la production de la protéine amyloïdogène grâce au traitement déplace l’équilibre vers l’élimination des dépôts permettant leur régression. Le degré de réduction de la protéine monoclonale nécessaire pour entraîner une réduction des dépôts d’amylose dépend à la fois de facteurs individuels et de l’organe atteint : la diminution des dépôts hépatiques sera souvent apparente cliniquement en 3 ou 4 mois, même si la réduction de la protéine monoclonale n’est pas totale, alors que la régression d’une hypertrophie du muscle cardiaque nécessitera plusieurs années.

Pronostic

C’est le nombre et la sévérité des atteintes viscérales, en particulier cardiaque, et non la prolifération plasmocytaire sous-jacente qui conditionnent le pronostic, même si un taux de plasmocytes médullaires supérieur à 10% semble associé à une moins bonne survie. L’amylose AL est une maladie grave, responsable de décès lorsque la prise en charge est tardive, alors que les nouveaux traitements, efficaces chez la majorité des patients, permettent une rémission hématologique et une médiane de survie prolongée, supérieure à 5 ans. Un diagnostic précoce est donc essentiel.

Questions non résolues, état de la recherche

Malgré l’amélioration nette de la survie ces dernières années grâce aux nouvelles molécules, il n’existe à ce jour aucun traitement permettant une élimination rapide des dépôts dans l’amylose AL. Les traitements efficaces utilisés actuellement agissent en réduisant la production de la protéine amyloïdogène, permettant à l’organisme d’éliminer de façon lente les dépôts existants. Des recherches sont en cours pour développer des stratégies permettant d’accélérer le l’élimination des dépôts. Une molécule qui diminue la concentration sérique en substance P (SAP), visant à en appauvrir les dépôts amyloïdes et donc à les rendre plus accessibles à la protéolyse, a été essayée chez l’homme. Son association à des anticorps reconnaissant la SAP qui ciblent les dépôts d’amylose et permettent leur élimination en recrutant les cellules phagocytaires, semble extrêmement efficace chez la souris. Des essais de cette association chez l’homme ont récemment débuté. Un essai basé sur un anticorps monoclonal reconnaissant un épitope conformationel des fibrilles amyloïdes est également en cours.   Légendes Figure