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Encadrement de la thèse Éric PINAUD Co-Directeur Ophélie MARTIN
Financement : du 01-10-2025 au 30-09-2028 Origine des fonds:MESR
Employeur : Université de Limoges
Début de la thèse : le 1 octobre 2025
Date limite de candidature : 19 mai 2025

Mots clés

Lymphocyte B, organisation nucléaire, gènes d’immunoglobulines, dommages à l’ADN
Profil et compétences recherchées
– Etudiant(e) motivé(e) Master II biologie – santé
– Familier (théorie +/- pratique) avec des techniques de biologie moléculaire (amplification, séquençage) et de biologie cellulaire (culture de lignées)
– Intérêt pour organisation nucléaire à différentes échelles (nucléaire, supranucléosomale et nucléosomale)
– Connaissance en immunologie fondamentale les lymphocytes B

Profil et compétences recherchées

– Etudiant(e) motivé(e) Master II biologie – santé
– Familier (théorie +/- pratique) avec des techniques de biologie moléculaire (amplification, séquençage) et de biologie cellulaire (culture de lignées)
– Intérêt pour organisation nucléaire à différentes échelles (nucléaire, supranucléosomale et nucléosomale)
– Connaissance en immunologie fondamentale les lymphocytes B

Résumé du projet de thèse

Afin de mettre en place une réponse immunitaire efficace, les lymphocytes B (LB) subissent des dommages programmés de leur ADN au sein même des gènes codant les immunoglobulines (Ig) et ce dans le but d’améliorer la qualité des anticorps (Ig sous forme soluble) produits en réponse à un antigène (Ag). C’est la rencontre LB – Ag qui déclenche ces évènements géniques, appelés hypermutation somatique (SHM) et commutation de classe (CSR). La SHM consiste à introduire des mutations qui conduisent à une augmentation de l’affinité de l’Ig et la CSR consiste à changer la classe de l’anticorps pour une réponse à l’Ag plus efficace. Ces 2 évènements (SHM et CSR) sont initiés par une déamination des cytidines en uracile de l’ADN opérée par l’enzyme AID ; le mésappariement de base qui en découle conduit soit à l’introduction de mutation (pour la SHM), soit à l’introduction de cassures doubles brins de l’ADN (pour la CSR). Bien qu’essentiels à l’amélioration de l’affinité des anticorps lorsqu’ils ciblent les gènes d’Ig, de tels remaniements constituent une menace pour l’intégrité globale du génome des LB car ils peuvent inopinément toucher d’autres gènes appelés cibles illégitimes de AID (ou gènes AID off target). Les dommages collatéraux de AID dans ces gènes off target peuvent favoriser la formation de cancers B comme en témoigne des mutations et des translocations impliquant fréquemment des oncogènes de ce lignage (par exemple des mutations de Bcl6 dans les lymphomes B diffus à grandes cellules). Des études de notre laboratoire ont précisé le rôle de régions cis régulatrices présentes au locus IgH (chaines lourdes des Ig) :ces régions contrôlent à l’échelle locale les évènements de SHM et de CSR [1–3]. Cependant ces remaniements se déroulent dans l’espace tridimensionnel du noyau des LB dont l’organisation, l’évolution et la régulation au cours de l’activation B restent peu explorées. Plusieurs études montrent que l’organisation non-aléatoire du noyau en différents compartiments est un acteur à part entière influençant notamment la prise en charge de certains types de dommages à l’ADN. Pour exemple, les DSB induits, de façon artificielle, via les nucléases I-SceI ou Cas9, à la périphérie du noyau (PN) au niveau des régions appelées LAD (Lamina Associated Domains), sont préférentiellement réparées par la voie de réparation infidèle MMEJ (Microhomology Mediated End Joining) [4, 5]. Une autre étude analysant des mutations à l’échelle du génome entier montre que la fréquence des mutations est plus élevée au niveau des LAD dans différents types de cancers incluant des cancers B (lymphome diffus à grandes cellules B et leucémie lymphoïde chronique) [6].
L’objectif du projet de thèse proposé est (i) d’explorer à grande échelle l’organisation nucléaire des LB au repos et stimulés dans un modèle cellulaire activable in vitro (modèle CH12) et (ii) de déterminer comment cette organisation nucléaire influence les remaniements des gènes off target.
Il est en effet particulièrement important d’étudier l’organisation du noyau (i.e. position génique) dans la régulation des évènements de SHM et de CSR car toute dérégulation de ces évènements, peut conduire à l’apparition de remaniements illégitimes à l’origine de cancer.

Compléments d’information et candidature : https://adum.fr/as/ed/voirproposition.pl?langue=&site=unilimBCS&matricule_prop=64271

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Encadrement de la thèse : Sophie PÉRON
Financement : du 01-10-2025 au 30-09-2028
Origine des fonds : Région Nouvelle Aquitaine / université de Limoges
Employeur : Université de Limoges
Début de la thèse : le 1 octobre 2025
Date limite de candidature : 19 mai 2025

Mots clés

Lymphocyte B, MYC, cancer, chromatine

Profil et compétences recherchées

Nous recherchons un/une doctorant(e) motivé(e) et rigoureux/se, ayant un fort intérêt pour la biologie moléculaire et cellulaire, la régulation de l’expression génique et les mécanismes épigénétiques associés aux cancers.
Des notions concernant le développement normal des lymphocytes B seront appréciées mais ne sont pas un prérequis.

Compétences générales Requises :
• Autonomie et rigueur scientifique : capacité à organiser et mener ses expériences de manière autonome
• Travail en équipe : collaboration avec d’autres chercheurs et bio-informaticiens
• Capacités de communication : rédaction de présentations en conférences et séminaires
• Maîtrise de l’anglais scientifique (écrit et oral)

Formation et expérience souhaitées
• Master 2 en biologie moléculaire, biotechnologie, bioinformatique ou domaine connexe
• Expérience pratique en biologie moléculaire et/ou en génomique
• Connaissance des approches de séquençage à haut débit

Connaissances appréciées mais non requises : traitement et analyse de données issues du séquençage haut débit
o Familiarité avec des outils bioinformatiques pour l’analyse de RNA-seq et Hi-C (ex. HiCExplorer, DESeq2, EdgeR)
o Notions en R ou Python pour l’analyse des données transcriptomiques et épigénétiques
o Utilisation de bases de données publiques (TCGA, ENCODE) pour comparer les profils d’expression

Résumé du projet de thèse

La maturation terminale des lymphocytes B (LB) après activation antigénique entraîne une reprogrammation transcriptionnelle. L’organisation tridimensionnelle (3D) de la chromatine participe à orchestrer l’expression génique essentielle à la réponse immunitaire et peut également être impliquée dans la transformation tumorale des LB, comme l’ont montré plusieurs études sur les lymphomes B.

L’oncogène MYC joue un rôle clé dans ces processus en influençant la décompaction de la chromatine et la formation de boucles chromatiniennes, facilitant ainsi des interactions à longue distance qui modulent l’expression des gènes. Son implication dans les lymphomes agressifs, notamment le lymphome de Burkitt (BL) et certains sous-types de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), est bien documentée. Dans la leucémie lymphoïde chronique (CLL), une surexpression de MYC est également associée à un pronostic défavorable et à des altérations génétiques.

Ce projet vise à explorer comment une surexpression de MYC modifie l’organisation 3D du génome des LB et contribue à l’instabilité génomique et à la reprogrammation transcriptionnelle. En particulier, nous cherchons à établir un lien entre les niveaux élevés de MYC, les altérations des interactions chromatiniennes, et les réarrangements génétiques favorisant la progression tumorale.

Objectifs du projet :

Analyser l’impact de MYC sur l’architecture chromatinienne en étudiant les modifications de la conformation 3D de l’ADN dans les LB.

Évaluer l’influence de MYC sur l’instabilité génomique, en lien avec la formation de réarrangements spécifiques dans les lymphomes.

Explorer la reprogrammation transcriptionnelle induite par MYC, afin de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent l’agressivité des cancers B.

En combinant des approches de capture de conformation chromosomique (3C/Hi-C), d’analyse des profils transcriptionnels et d’étude des dommages à l’ADN, ce projet apporte une perspective innovante sur le rôle de MYC dans les lymphomes B. Il pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les altérations de l’organisation nucléaire pour lutter contre les formes agressives de ces cancers.

Compléments d’information et candidature : https://adum.fr/as/ed/voirproposition.pl?langue=&site=unilimBCS&matricule_prop=64070