A ce jour, plus de 120 gènes sont connus pour être responsables de la maladie de Charcot-Marie-tooth, la neuropathie héréditaire la plus fréquente chez l’Homme. Pour plus de 40% d’entre eux, des mutations de type Codon Stop Prématuré ou PTC sont responsables de ces atteintes.

Ces mutations PTC conduisent à la production de protéines tronquées et/ou à la diminution du niveau d’ARNm en raison du mécanisme de dégradation de l’ARNm non médié ou système NMD. Ce dernier est un mécanisme de surveillance qui empêche la synthèse de protéines tronquées en dégradant les ARNm contenant des codons de terminaison prématurée.

L’objectif principal est de développer des approches thérapeutiques pour traiter les patients atteints de CMT porteurs de ces mutations PTC. Certaines molécules, telles que la Gentamycun ou l’Ataluren, sont connues pour avoir cette capacité de translecture, c’est-à-dire de permettre aux ribosomes de traduire complètement les ARNm mutés. Mais, celles-ci entraînent des effets secondaires chez les patients et/ou une faible efficacité.

L’identification de nouvelles molécules efficaces sur les PTC et/ou inhibiteurs du NMD est en cours et certaines semblent prometteuses en termes d’efficacité. Mais, pour cela, les molécules doivent tout d’abord être étudiées sur des modèles cellulaires de motoneurones générés par IPSc afin d’évluer les conditions optimales pour les utiliser (concentration, combinaison de molécules…)

– Amlexanox: readthrough induction and non-sense-mediated mRNA devay inhibition in a Charcot-Marie-Tooth Model of hiPSCs derived neuronal cells harboring a nonsense mutation in GDAP1 gene. Benslimane et al. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jul 21;16(7):1034. PMID: 37513945