Aux vues des limites rencontrées dans le domaine de la médecine réparatrice, les recherches doivent évoluer vers des stratégies plus innovantes et efficaces. Ces limites sont d’autant plus importantes dans le cas de la reconstruction d’organes compleces, composés de multiples types cellulaires, et qui ont la particularité d’être innervés et vascularisés, comme la peau ou encore l’os qui contiennent deux tissus conjonctifs essentiels : le terme et le tissu osseux.

Bien que différents par la nature de leur matrice extracellulaire, par leurs propriétés mécaniques et par leur fonction, ces deux tissus sont cependant tous deux suceptibles d’être sous le contrôle du système nerveux sensoriel et des mécanismes d’angiogénèse. Des travaux récents ont démontré l’intérêt des relations neuro-conjonctives dans le contrôle de la répération/régénération cutanée et osseuse par le système nerveux sensoriel. Il reste à démontrer l’orchestration et la cinétique de ces évènements impliquant les relations cellules neuronales – tissus conjonctifs dans un contexte de réparation/régénération tissulaire.

Ce projet repose sur l’expertise des deux partenaires académiques de la Région Nouvelle-Aquitaine (U1026 de l’Université de Bordeaux et l’UR20218 de l’Université de Limoges), du Laboratoire d’organogénèse expérimentale de l’Université Laval (Québec) et de l’entreprise SILAB, dans le domaine de l’ingénierie tissulaire des composants de la matrice extracellulaire, et du rôle central du neurone sensoriel dans la réparation tissulaire de deux tissus conjonctifs : le derme et le tissu osseux.

Sur la base des expertises, l’objectif de ce projet serait de développer des modèles de tri-cultures originaux permettant de mimer les processus d’innervation de ces deux tissus à l’aide de structures microfluidiques où les neurones sensoriels, isolés à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines seraient co-cultivés en culture indirecte avec les cellules mésenchymateuses et des progéniteurs endothéliaux humain. L’ostéogénèse, la différenciation fibroblastique et la fonction endothéliale seront analysées ainsi que la nature des neurotransmetteurs impliqués dans ce dialogue. A moyen terme, et compte tenu de l’expertise des laboratoires impliqués, ces données cellulaires et moléculaires pourront être utilisées pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques en ingénierie tissulaire.

La rosacée est une maladie de peau chronique dont la prévalence peut atteindre 20% dans certains pays. Plusieurs sensations désagréables sont associées à cette pathologie, notamment des picotements et des brûlures, mais aussi des douleurs et une sécheresse cutanée. De plus, la rosacée est principalement localisée sur le visage et affecte donc négativement l’estime de soi, les relations sociales et généralement la qualité de vie des patients, pouvant ainsi être une cause de dépression. La pathologie de cette maladie demeure largement méconnue et des traitements efficaces font défauts.

Des modèles de co-culture in vitro en 2D et en 3D sont en développement afin de mieux comprendre les interactions neurovasculaires qui pourraient modulées la rosacée. Pour cela, des neurones sensoriels et des cellules de Schwann humains sont préparés à partir de cellules souches pluripotentes induites d’une part, et d’autre part, des cellules endothéliales humaines et des fibroblastes humains sont isolés à partir d’échantillons de peaux.

Dans le modèle 2D, des dispositifs microfluidiques capables de reproduire in vitro les interactions entre les différents types cellulaires en conditions saines et en conditions de rosacée permettront d’évaluer les dysrégulations impliquées dans la communication neurovasculaire. Pour le modèle 3D, une chambre dédiée sera conçue pour (i) évaluer le processus d’innervation de la peau vascularisée reconstruite en conitions classiques, mais aussi mimant la rosacée, (ii) analyser les tinteraction neurovasculaires, puis (iii) étudier l’impact sur ces structures de composants actifs utilisés pour la régénération de la peau.

La réalisation de modèle de culture in vitro 2D et 3D pertinents permettront l’étude des mécanismes d’actions des différents acteurs cellulaires impliqués dans cette pathologie. Les données ainsi obtenues seront utilisées pour le criblage de molécules ayant un potentiel thérapeutique et régénérateur. En outre, la rosacée est une bon « modèle » grâce auquel il sera possible de mieux investiguer la complexité de la communication neurovasculaire, ainsi que ses rôles dans l’inflammation chronique et le développement de la fibrose.

Ce projet repose sur l’expertise de différents partenaire qui collaborent avec l’UR20218 : le Centre de recherche LOEX de l’Université de LAVAL de Québec, le LOF (Laboratoire du Futur), BIOTIS Bioingénierie tissulaire et la société SILAB.

Si elles ne sont pas correctement prises en charge, les lésions traumatiques ou tumorales peuvent aisément engendrer des séquelles fonctionnelles à type de cicatrice défectueuse. Chez l’Homme, les problèmes de cicatrisation de ces lésions peuvent se manifester soit par un retard de cicatrisation, soit par une cicatrisation excessive. La guérison de ces séquelles est donc un véritable enjeu de santé publique et ce malgré la diversité des approches d’ingénierie tissulaire et les recherches de substituts cutanés.

Les cellules souches mésenchymateuse issues du tissu adipeux (AD-MSCs) sont de plus en plus utilisées en chirurgie plastique, mais aussi en recherche fondamentale et clinique. Il a été démontré que les effets de ces cellules sont principalement liés à leur sécrétion paracrine dans le surnageant de culture ou via les exomes. Le tissu adipeux abdominal sous-cutané (AAT) est divisé en deux couches : la couche superficielle (sAAT) et la couche profonde (dAAT). Cependant, il n’est pas certain que chaque couche présente des caractéristiques similaires et pertinentes en terme de potentiel régénérateur des AD-MSCs.

Ainsi, il est donc nécessaire de comparer les effets de ces cellules et de leur produits de sécrétion sur deux propriétés clés de la régénération : l’angiogénèse et la réinnervation. Après avoir comparer les profils sécrétoires des AD-MSCs issues des deux couches (superficielle et profonde), l’intérêt se porte sur les effets du sécrétome complet et des exosomes sur (i) la migration des cellules endothéliales, puis la formation de réseaux vasculaire, du côté angiogénique, et (ii) la repousse axonale après blessure ainsi que la croissance neuritique d’un point de vie neuromodulation.

La démonstration qu’il existe une différence d’efficacité en termes de régénération cutanée via l’angiogénèse et la réinnervation entre les AD-MSCs (et/ou leurs exomes) issues des deux couches du tissus adipeux permettrait aux cliniciens d’adapter les prélèvements lors des lipoaspirations en fonction de l’effet souhaité ou de la pathologie à prendre en charge. Le but de ce projet est donc bel et bien clinique, et il est majeur, car d’un intérêt crucial dans un avenir proche pour traiter de nombreuses pathologies ou symptômes.

– Specific features of stromal cells isolated from the two layers of subcutaneous adipose tissue: Toles of their secretion on angiogenesis and neurogenesis. Laloze et al. J Clin Med. 2023 Jun 22;12(13):4214. PMID: 37445249